Чем стимулируют овуляцию при эко


препараты для стимуляции овуляции при эко — 25 рекомендаций на Babyblog.ru

Начало истории здесь: https://www.babyblog.ru/user/lora19841/60665?page=&commentId=259081

Часть 2. ВМИ или ЭКО?

Итак, продолжаю свою историю.

Я обратилась к гинекологу по месту прописки. Мне повезло, что я прикреплена к гинекологии, находящейся в перинатальном центре, при нём же находится отделение ВРТ.

После нескольких анализов и обследований мне написали диагноз: бесплодие и дали направление в отделение ВРТ.

В моём случае это бесплатно, т.к. это всё я по прописке проходила.

Теперь я практически жила в отделении ВРТ. Потому что там огромные очереди, как же много девушек, которые тоже не могут забеременеть! Раньше я об этом не думала. 😔

Мне повезло, что у меня на работе хорошие отношения с начальницей, она знала о моей проблеме, ко мне относилась с пониманием и всегда отпускала.

Но если у вас есть возможность и средства, то в целях экономии времени и нервов идите на платную процедуру. Если нет, наберитесь терпения. 🙏

И скажу сразу, даже если вы идёте бесплатно то, всё равно не мало денег оставите на кучу анализов и других обследований, не всё бесплатно и придётся помотаться по разным клиникам, т.к. в самом отделении ВРТ далеко не всё делают.

В общем начались бесконечные обследования и анализы, о которых я в жизни никогда и не слышала. И я, и муж через это прошли. 🙈

В итоге был поставлен диагноз: бесплодие неясного генеза. 🤷‍♀️

Вроде все анализы в норме, не идеально, конечно. У мужа мало подвижных сперматозоидов, чуть меньше нормы. У меня непроходимость левой трубы.

Репродуктолог сказала, что для начала надо попробовать внутрематочную инсеменацию. Правда оно в отличие от ЭКО платное.

Я подумала - раз серьёзного диагноза у нас нет, будем пробовать ВМИ, т.к. меньшая нагрузка на организм, и это более быстрая и лёгкая процедура.

Кратко опишу саму процедуру: Простимулировали мою овуляцию, отследили её, муж сдал сперму в день моей овуляуции, сперматозоиды обследовали, отобрали самых подвижных и через специальный катетер ввели их прямо в матку.

Ну думаю - всё, я беременна! Даже как будто токсикоз появился. 😏

В итоге, ничего не вышло, менструация, чтоб её, пришла как обычно! 😭

Следующий этап - ЭКО.

Прошли ещё какие-то дообследования и пошли на процедуру.

Кто идёт за счёт государства, то вам дадут больничный кажктся за несколько дней до пункции яйцеклеток. Не помню уже точно. Но я как минимум месяц была на больничном.

Кратко о процедуре ЭКО:

🔹️Уколы в живот сама себе для стимуляции фолликулов, чтобы их как можно больше созрело. Ага, я научилась сама себе ставить уколы в живот. Это был ужас поначалу! 😱

🔹️Отслеживание овуляции. Как только фолликулы созрели, назначается пункция яйцеклеток. Процедура проходит под общим наркозом около 20 минут. В вену вводят препарат, и ты тут же отрубаешься.

🔹️Параллельно муж сдаёт свою сперму. Мой из дома вёз, т.к. в самой клинике он не может кончить, психологически тяжело, тем более он переживает за меня, как и что там со мной.

🔹️Если наркоз хороший, то просыпаешься и нет тошноты и головокружения. У меня был хороший. Но низ живота конечно болит.

🔹️Пока ты лежишь, приходишь в себя. Сперматозоиды отбирают и объединяют с яйцеклетками. И происходит "зачатие".

🔹️Выходишь из клиники и ждёшь следующей овуляции, чтобы подсадить готовых эмбрионов. У меня только два хороших получились, остальные погибли.

🔹️Подсадка эмбрионов уже без наркоза. Типа ВМИ - через катетер вводят в матку.

Ну думаешь - в этот раз точно беременна! 🤩

Нифига! У меня даже не прикрепились. 🥺

Через какое-то время мне опять сказали прийти к репродуктологу. Как организм отдохнёт - на второе ЭКО.

Опять какие-то новые анализы, обследования, что-то уже просрочилось и надо заново сдавать. 🥴

Где-то через 8 месяцев мы сделали повторное ЭКО. Но чуда опять не случилось. Два эмбриона и снова ни один не прежился.

Опять замкнутый круг. Снова дополнительные анализы и обследования. Планирование третьего ЭКО.

Вот тут и произошло чудо! Внезапно мы забеременели сами без всяких ЭКО. 😍🤩

Об этом я расскажу в третьей части. Выдохлась уже! 🤪

P.S. Девочки, если у вас есть вопросы, пишите в личку. Я хочу, чтобы каждая из вас стала мамой! 🙏 Главное - большое желание и терпение! ❤

Протоколы ЭКО для стимуляции лекарствами и лекарствами

  • Чтобы добиться максимального успеха при экстракорпоральном оплодотворении, мы хотим получить от женщины большое количество высококачественных яиц . Обычно мы стараемся получить около 10-18 яиц во время процедуры извлечения яиц.
  • Показатели успешности ЭКО коррелируют с количеством извлеченных яйцеклеток.
  • Существует несколько протоколов приема лекарств для стимуляции яичников, которые используются для «накачки» яичников для образования достаточного количества фолликулов и яиц .Без стимулирующих лекарств яичники производят и выделяют только 1 зрелую яйцеклетку за менструальный цикл (месяц).
  • Обычно используемые схемы стимуляции включают инъекции фолликулостимулирующего гормона - ФСГ.

Существует 3 наиболее часто используемых протокола стимуляции яичников для экстракорпорального оплодотворения:

  1. Протокол лютеинового люпрона, также называемый «длинный люпрон», или агонист «понижающей регуляции»
  2. Протоколы антагонистов, которые включают использование препаратов антагонистов ГнРГ
  3. Протоколы обострения и микровспышек, также называемые короткими протоколами люпрона или короткими протоколами, используются для пациентов, у которых ожидается низкий ответ на стимуляцию яичников.


Трехмерное ультразвуковое изображение нескольких фолликулов в яичнике, стимулированном для ЭКО
Наши трехмерные ультразвуковые аппараты рассчитывают точный размер фолликулов


Протоколы стимуляции ЭКО в США обычно включают использование 3 типов лекарств:

  1. Лекарство для подавления выброса ЛГ и овуляции до тех пор, пока не будут готовы развивающиеся яйца.
    Для этого используются 2 класса препаратов:
  • Агонист GnRH (агонист гонадотропин-рилизинг-гормона), такой как Lupron
  • Антагонист ГнРГ, такой как ганиреликс или цетротид
  • Продукт ФСГ (фолликулостимулирующий гормон) для стимуляции развития нескольких яиц
    • Gonal-F, Follistim, Bravelle, Menopur
  • ХГЧ (хорионический гонадотропин человека), вызывающий окончательное созревание яиц
  • Яичники стимулируют инъекционными препаратами ФСГ в течение примерно 7-12 дней, пока не разовьются множественные фолликулы зрелого размера.


    Какова цель хорошей стимуляции яичников при экстракорпоральном оплодотворении?

    При стимуляции яичников для экстракорпорального оплодотворения цель состоит в том, чтобы получить от 8 до 15 качественных яйцеклеток во время процедуры извлечения яйцеклеток.

    Мы не хотим, чтобы чрезмерная стимуляция яичников могла вызвать значительный дискомфорт для женщины, а в редких случаях может привести к синдрому гиперстимуляции яичников, СГЯ.

    Мы также не хотим, чтобы стимуляция яичников была недостаточной, и даем нам только несколько яйцеклеток, если мы могли бы получить больше, используя более высокие дозы лекарств и т. Д.

    Экстракорпоральное оплодотворение может быть успешным при очень небольшом количестве извлеченных яиц, но вероятность успеха значительно выше, когда извлекается больше яиц.

    Подробнее о количестве яйцеклеток и успешности экстракорпорального оплодотворения


    При стимуляции яичников врач-специалист по бесплодию должен:

    • Выберите правильный протокол приема лекарств и режим дозирования
    • Наблюдать за прогрессом стимуляции пациента, чтобы можно было правильно отрегулировать дозы лекарств
    • Триггер с ХГЧ в идеальное время.Раннее или слишком позднее срабатывание снижает успех и иногда может повысить риск гиперстимуляции яичников (если срабатывает поздно).

    Ультразвуковое исследование нескольких фолликулов (черные области) в стимулированном яичнике
    Желтыми курсорами очерчивается фолликул диаметром 15 мм
    Фолликулы наиболее зрелого размера (около 15-20 мм в диаметре) даст зрелые яйца при извлечении


    Использование новейшей ультразвуковой технологии 3D для получения точных измерений

    Контроль качества на протяжении всего процесса очень важен при экстракорпоральном оплодотворении.Один из способов улучшения контроля качества в нашей программе - использование узкоспециализированного ультразвукового оборудования.

    Мы используем ультразвуковой аппарат GE Voluson E8 со встроенным компьютером, который может определять и точно измерять развивающиеся фолликулы.

    Мы обнаружили, что этот метод более точен и надежен по сравнению с традиционным методом, который обычно представляет собой ручные измерения в двух измерениях.

    Компьютер в аппарате отслеживает границы фолликула (в трех измерениях).Затем он рассчитывает объем для каждого из них. По объему он вычисляет средний диаметр каждого фолликула (как если бы он был сферой).

    Эта технология дает нам более точные и надежные измерения, чем мы делали раньше.


    Ультразвуковое изображение показывает три плоскости в объеме данных от одного яичника
    У этого пациента почти конец стимуляции - в яичнике видны многочисленные фолликулы
    Верхний левый = сагиттальная плоскость, верхний правый = поперечная плоскость, нижний левый = коронарный плоскость
    Справа внизу - трехмерное изображение фолликулов (сгенерированное компьютером)
    См. ниже те же изображения крупным планом


    Крупный план поперечной плоскости (на том же изображении выше)
    Компьютерные кривые фолликулов разного цвета


    Крупный план трехмерного изображения нескольких фолликулов в стимулированном яичнике
    Компьютер в аппарате сделал "визуализированное" изображение из захваченного объема данных
    Очевидно, что фолликулы не имеют сферической формы


    Как осуществляется мониторинг стимуляции экстракорпорального оплодотворения?

    • Мы пытаемся стимулировать женщину получить как минимум 4 фолликула диаметром 14-20 мм.
    • В идеале должно быть не менее 8 фолликулов размером 13-20 мм.
    • Цель - получить хорошее количество (около 8-15) качественных яиц
    • Контролируются уровни гормонов в крови и размеры развивающихся фолликулов.
    • Ультразвук используется для измерения фолликулов (обсуждалось выше на этой странице)
    • Уровень гормона эстрогена в крови важен. Уровни эстрогена (фактически эстрадиола) обычно ниже 60 пг / мл на исходном уровне цикла и значительно повышаются по мере развития нескольких фолликулов.
    • Пиковые уровни эстрадиола при ЭКО во время ХГЧ обычно составляют от 1000 до 4000 пг / мл.
    • Процесс стимуляции обычно занимает около 8-10 дней.

    График, показывающий уровни гормона эстрогена во время стимуляции ЭКО
    Эстрадиол начинает снижаться и повышается до 1000-4000 пг / мл к моменту инъекции ХГЧ

    • Инъекция ХГЧ проводится, когда уровень эстрогена и измерения фолликулов лучше всего подходят для успешного результата.Введение ХГЧ необходимо, чтобы вызвать окончательное созревание яйца.
    • Извлечение яйцеклеток планируется через 34-35 часов после инъекции ХГЧ - незадолго до того, как организм женщины может начать выделять яйцеклетки (овуляция).
    См. Образец календаря ЭКО Lupron с указанием времени посещения офиса и процедур

    Сколько фолликулов нужно, чтобы забеременеть с помощью ЭКО?

    Обычно получить достаточно фолликулов для развития несложно.Однако иногда яичники плохо реагируют и наблюдается небольшое количество растущих фолликулов. Способность яичников хорошо стимулировать и давать нам большое количество яйцеклеток можно довольно хорошо предсказать с помощью ультразвукового исследования - подсчета антральных фолликулов.

    Минимальное количество фолликулов, необходимое для проведения процедуры экстракорпорального оплодотворения, зависит от нескольких факторов, включая их размер, возраст женщины, результаты предыдущих стимуляций и готовность пары (и врача) продолжить извлечение яйцеклеток, когда они будут будет получено небольшое количество яиц.

    По нашему опыту, успешность ЭКО очень низкая при менее чем 3 зрелых фолликулах.

    Некоторые врачи скажут, что у вас должно быть не менее 5 яйцеклеток размером 14 мм или больше, в то время как другие могут выполнять извлечение яйцеклеток только с одним фолликулом. Большинство программ ЭКО в США требуют как минимум 3-4 зрелых (или близких к зрелости) фолликулов.

    Женщины, которые с большей вероятностью будут плохо реагировать на стимуляцию яичников, - это женщины с низким антральным числом, женщины старше 37 лет, женщины с повышенным уровнем ФСГ и женщины с другими признаками пониженного резерва яичников.


    Подробная информация о длинном протоколе Lupron, также называемом понижающей регуляцией, или средне-лютеиновым Lupron

    Подробная информация о протоколах ЭКО антагонистов - с использованием Ганиреликса или Цетротида

    Подробная информация о протоколах вспышек Lupron - также называемых микровспышками

    Подробная информация о подкожных и внутримышечных инъекциях

    .

    Протоколы стимуляции яичников - FertilityIQ

    Давайте начнем с того, сколько гонадотропина нужно принимать. Опять же, гонадотропин - это гормон для инъекций, который вызывает одновременный рост большего количества фолликулов и, следовательно, яиц.

    Доза гонадотропина обычно измеряется в «Международных единицах в день» и колеблется от 0 до 900, причем большинства пациентов ЭКО получают 250–450 МЕ в день . Доза гонадотропина имеет значение, потому что, вообще говоря, если прописано слишком мало, извлекается слишком мало яйцеклеток, и показатели успеха ЭКО снижаются.С другой стороны, если принимать слишком много гонадотропина, у женщины повышается риск гиперстимуляции, известного как синдром гиперстимуляции яичников или СГЯ.

    Gonadotropin Dose Balance

    Часто пациенты слышат, что чрезмерное количество гонадотропина вредит успешных результатов. Эти данные получены из анализа более 700 000 циклов ЭКО, проведенного уважаемыми исследователями из Стэнфорда. Результаты приведены ниже, и, как вы можете видеть, вероятность успеха с по , похоже, снижается после 300 МЕ гонадотропина в день.

    Dose and LBR

    Однако у этого исследования есть два основных недостатка, и по этой причине большинство экспертов не готовы признать, что дозы гонадотропина более 300 МЕ в день вредны.

    Во-первых, анализ был ретроспективным, а не проспективным. В результате трудно исправить такие факторы, которые мешают, например, тот факт, что в более тяжелых случаях (или, возможно, в нашем понимании) было дано больше лекарств, и поэтому основное условие, а не принятая доза, способствовало более низким показателям успеха.

    Во-вторых, это исследование проводилось только циклически с использованием «свежего» переноса . Это важно, потому что свежий перенос происходит через несколько дней после извлечения яиц. В результате при свежем переносе эффекты гонадотропина все еще присутствуют в организме женщины - ее гормоны текут, и, как следствие, матка менее подготовлена ​​к поглощению эмбриона при переносе.

    Сегодня в большинстве циклов ЭКО используется «замороженный» перенос, при котором эмбрионы замораживаются и переносятся, по крайней мере, через месяцев через после извлечения.За это время гормональный баланс женщины был восстановлен, и поэтому циклы ЭКО с использованием замороженного переноса с большей вероятностью будут работать. Таким образом, при замороженном переводе можно свести к минимуму негативное влияние приема большого количества гонадотропина.

    Взгляните на приведенные ниже данные, опубликованные примерно по 1000 свежих переводов и 1000 замороженных переводов. В случае свежих переводов вы можете ясно увидеть эффект, аналогичный тому, который исследователи обнаружили выше: процент успеха падает с увеличением количества лекарства. Однако в случае замороженных переводов эффект был меньше и даже близко не достиг статистической значимости.

    Dose and LBR Frozen

    Фундаментальный вопрос заключается в том, работают ли протоколы с более низкой дозой гонадотропинов так же хорошо, как и протоколы с более высокой дозой гонадотропинов. Одно хорошо известное исследование определило, что среди большинства пациентов ЭКО тех, кто принимал более 150 МЕ гонадотропина в день, имели более высокие показатели успеха, чем те, кто принимал меньше .

    Above Below 150

    Другая группа исследователей рассмотрела вариант того же вопроса. Они изучили, что происходит, когда вы заменяете гонадотропин кломидом (более дешевая, менее эффективная альтернатива) за несколько дней до извлечения.Как вы можете видеть ниже, показатели успеха упали.

    Dhont

    Тем не менее, - это - это групп пациентов, которые чувствуют себя так же хорошо, как при подходах с более низкой дозой , так и при подходах с более высокими дозами. В частности, « плохо реагирующих » (менее чем приятный способ обозначать женщин, которые производят мало яйцеклеток за одно извлечение), делают одинаково хорошо , принимая 150 МЕ гонадотропина как 450 МЕ. Как правило, плохо реагирующий человек соответствует двум из трех критериев: он собрал три или меньше яйцеклеток в предыдущем цикле, ему больше 40 лет или у него сниженный овариальный резерв (количество антральных фолликулов ниже 5 или AMH ниже 0 .5).

    Ниже вы можете видеть, что, когда исследователи давали плохо ответившим пациентам 450 или 150 МЕ в день, у групп было почти идентичных показателей успеха. Большинство экспертов полагают, что эти женщины просто не реагируют на повышенные дозы, и поэтому выше довольно низкого порогового значения гонадотропина показатели успеха не сильно меняются.

    Poor Responders High Low Dose

    Точно так же, когда исследователь по имени Ревелли решил заменить несколько дней гонадотропина на кломид в этой популяции с плохим ответом (и после этого возобновил прием гонадотропина на низких уровнях), он увидел те же показатели успеха, что и более традиционные уровни использования гонадотропинов.Сегодня мы видим, что все больше уважаемых врачей в этой группе предпочитают дополнять более низкую дозу гонадотропина кломидом или летрозолом.

    Poor Responders Clomid

    Точно так же многие врачи считают, что подходы с «низкой дозой» работают одинаково хорошо, как подходы с высокой дозой, для женщин, которые, вероятно, будут « гиперреагирующими ». Это женщины с высоким уровнем АМГ или у которых в предыдущем цикле было извлечено большое количество яйцеклеток. Интуиция подсказывает, что эти женщины настолько склонны к хорошей реакции, что им вряд ли нужно много лекарств для производства целевых 15-20 яиц.

    Здесь важно подчеркнуть, что только потому, что некоторые подходы с «низкой дозой» обеспечивают сопоставимые показатели успеха с традиционными подходами, , это не означает, что все подходы с низкой дозой или без нее эффективны . Как вы, возможно, помните в исследованиях Ревелли и Юсефа, использовалось 150 МЕ гонадотропина в день, что на больше , чем у большинства препаратов, продаваемых как подходы «мини-стимуляции» и любого «естественного» (без гонадотропина) подхода.

    Gonadotropin Dose and Patient Types

    .

    Сравнение результатов ЭКО между минимальной стимуляцией и стимуляцией высокими дозами для пациентов с недостаточным резервом яичников

    Мы исследовали, увеличивает ли лечение с использованием протокола минимальной стимуляции (MS) частоту клинической беременности по сравнению с протоколом стимуляции высокими дозами (HS). Было проведено ретроспективное когортное исследование, в котором сравнивались результаты ЭКО и исходов беременности между РС и протоколом антагонистов гонадотропина ГС у пациентов с плохим овариальным резервом (ПОР). Критерии включения включали пациентов с антимюллеровым гормоном (АМГ) ≤8 пмоль / л и / или количеством антральных фолликулов (AFC) ≤5 на 2-3 дни цикла.Пациенты с 2008 года получали лечение исключительно по протоколу HS, в то время как пациенты с 2010 года получали лечение только по протоколу MS. Протокол MS включал летрозол в дозе 2,5 мг в течение 5 дней, начиная со 2-го дня, одновременно с гонадотропинами, начиная с третьего дня, принимал 150 единиц летрозола в день. Антагонист ГнРГ вводили, когда один или несколько фолликулов достигали 14 мм или больше. Группа HS получала гонадотропины (≥300 МЕ / день) на протяжении всего цикла антагонистов. Частота клинической беременности была значительно выше в протоколе MS по сравнению с протоколом HS ().Кроме того, коэффициент живорождения был значительно выше в группе MS по сравнению с группой HS (). В заключение можно сказать, что протокол MS IVF менее дорог (более низкая доза гонадотропина) и привел к более высокому уровню клинической беременности и живорождений, чем протокол HS для пациентов с плохим ответом.

    1. Введение

    Пациенты с плохим ответом яичников (ПОЯ) трудно поддаются лечению и составляют значительную часть пациентов с бесплодием [1, 2]. Пациенты с ПОР, которые часто находятся в преклонном возрасте матери, имеют высокую частоту отмены цикла, более высокую частоту выкидышей и значительно сниженную частоту живорождений за цикл.На сегодняшний день не существует общепринятого определения ПОР. Эти пациенты обычно имеют одну или несколько из следующих характеристик: пожилой возраст матери, низкий уровень АМГ, высокий уровень ФСГ в ранней фолликулярной фазе (~ 3-й день) (≥10 мМЕ / мл), низкое количество антральных фолликулов в ранней фолликулярной фазе (AFC). (3–7) [3, 4], низкое количество зрелых извлеченных ооцитов (<4) после суперовуляции с протоколом от умеренных до высоких доз, низкие пиковые уровни E2 (<3300 пмоль / л) и отмена предыдущего цикла (s ) из-за плохого ответа [5–7].Европейское общество репродукции человека и эмбриологии (ESHRE) попыталось стандартизировать определение ПОР в 2010 году, и это привело к консенсусному определению, названному Болонскими критериями. Должны присутствовать по крайней мере две из следующих трех характеристик: (1) преклонный возраст матери (≥40 лет) или любые другие факторы риска ПОР, (2) предыдущая ПОР (≤3 ооцитов) с обычным протоколом стимуляции и / или (3) аномальный тест резерва яичников (AFC <5–7 фолликулов или AMH <0,5–1,1 нг / мл) (REF).

    Управление POR также является весьма спорным. До сих пор нет единого мнения относительно «идеального» протокола, и до сих пор ни один протокол лечения не оказался лучше для этой группы. Большинство стратегий нацелены на рекрутирование большего количества фолликулов либо за счет увеличения дозы гонадотропинов, уменьшения дозы аналогов GnRH, подавления раннего повышения уровня ФСГ с помощью «прайминга эстрогена», либо за счет оптимизации эффекта вспышки эндогенного ФСГ [1] . Кроме того, в некоторых исследованиях рекомендуется дополнительный гормон роста [1, 7], в то время как ингибиторы ароматазы также были предложены в других исследованиях [8].

    Летрозол - мощный и высокоспецифичный нестероидный ингибитор ароматазы третьего поколения, первоначально одобренный для использования у женщин в постменопаузе с гормонально-положительным раком груди для подавления выработки эстрогена [9]. Он ингибирует фермент ароматазу, что приводит к снижению синтеза эстрадиола. Летрозол все чаще используется для индукции овуляции при бесплодии. Уменьшая синтез эстрогенов на ранней фолликулярной фазе, происходит снижение опосредованной эстрадиолом отрицательной обратной связи в гипоталамусе, что приводит к увеличению секреции эндогенного гонадотропина.Хили и др. [10] показали, что добавление летрозола к гонадотропинам увеличивает количество преовуляторных фолликулов, не оказывая отрицательного влияния на частоту наступления беременности. Кроме того, было обнаружено, что летрозол вызывает повышение уровня андрогенов внутри яичника, что, в свою очередь, увеличивает экспрессию рецептора ФСГ на фолликулярных гранулезных клетках [11]. Таким образом, летрозол может улучшить реакцию яичников на ФСГ у пациентов с плохим ответом [11].

    В нашем исследовании мы сравнили стандартный протокол приема высоких доз антагонистов гонадотропина (HS) для пациентов с плохим ответом с протоколом минимальной стимуляции (MS), включающий перекрытие летрозола с низкой дозой гонадотропинов для пациентов с плохим ответом.Наша гипотеза заключалась в том, что использование протокола рассеянного склероза с летрозолом может повысить частоту клинической беременности по сравнению с протоколом HS.

    2. Материалы и методы
    2.1. Пациенты

    Это ретроспективное когортное исследование с использованием данных циклов ЭКО у пациентов с недостаточным овариальным резервом, проведенное в Центре фертильности CReATe в Торонто, Канада. Критерии включения включали пациентов с плохим овариальным резервом в соответствии с Болонскими критериями [12]. Из-за прогнозируемого плохого исхода циклы, в которых развивался только один доминантный фолликул, были отменены и исключены.

    В 2008 году мы выполняли исключительно протоколы HS для этих пациентов. Всего за этот год этим критериям соответствовал 71 цикл ЭКО. В течение 2009 года, после нескольких первых положительных отчетов о РС, мы начали использовать протокол РС в попытке улучшить показатели беременностей в этой популяции с плохим прогнозом. Основываясь на наших ранних наблюдениях за более высоким успехом этого протокола, к 2010 году мы перешли на использование почти исключительно протокола рассеянного склероза для этой группы пациентов. В течение 2010 года этим критериям соответствовало 70 циклов.Поэтому мы сравнили наши циклы 2008 года с 2010, чтобы избежать смещения выборки. Все циклы, включенные в каждую группу, представляли собой их первую попытку ЭКО. Это исследование было одобрено Комитетом по этике исследований Университета Торонто (номер утверждения REB 28824).

    2.2. Протокол лечения

    Всем пациенткам было проведено первичное трансвагинальное ультразвуковое исследование для измерения слизистой оболочки матки и подсчета антральных фолликулов на 2-й день цикла. Во время того же визита также измеряли исходные уровни эстрадиола, ФСГ, ЛГ и прогестерона в крови.Протокол МС включал летрозол в низкой дозе (Фемара; Новартис, Дорваль, Квебек, Канада) 2,5 мг перорально в течение 5 дней, начиная со 2 дня цикла (рис. 1). На 4-й день цикла (3-й день лечения летрозолом) было начато совмещение низких доз гонадотропинов, менопур (Ferring Inc., Торонто, Онтарио, Канада). Начальная доза гонадотропина составляла 150 МЕ в сутки. После 3 дней менопура пациентка была проверена на стандартное ультразвуковое исследование и мониторинг гормонов крови, и доза была титрована в соответствии с первоначальным ответом.В зависимости от ответа доза гонадотропина либо поддерживалась, либо увеличивалась до 225 МЕ, но не выше. Когда один или несколько фолликулов достигали размера 14 мм, вводили антагонист гонадотропин-рилизинг-гормона (ГнРГ) цетротид (EMD Serono, Дармштадт, Германия) 0,25 мг, чтобы избежать преждевременного выброса ЛГ. Хорионический гонадотропин человека (ХГЧ) (PPC, Richmond Hill, ON, Canada) вводили 10000 МЕ для окончательного созревания, когда по крайней мере 1 или 2 фолликула достигают 18 мм или более. Циклы, в которых был единственный доминантный фолликул, были отменены.Забор ооцитов проводили примерно через 36 часов после инъекции ХГЧ. Интрацитоплазматическая инъекция сперматозоидов (ИКСИ) проводилась почти во всех случаях, чтобы оптимизировать оплодотворение небольшого количества ооцитов. Контрольная группа получала высокие уровни гонадотропинов (≥300 МЕ / день), начиная со 2 дня их цикла и на протяжении всего короткого цикла антагонистов. Инициирование антагониста, время введения ХГЧ и время извлечения ооцитов были такими же, как и для протокола MS.


    Перенос эмбрионов был выполнен на 3-й день под контролем УЗИ.Лютеиновая поддержка заключалась либо в внутримышечном введении прогестерона в этилолеатном масле (2 куб.см 50 мг / мл) (составленный нашим местным фармацевтом (RB)), либо в виде прогестероновых суппозиториев по 100 мг 4 раза в день (составленный нашим местным фармацевтом (RB)), начат день извлечения. Сывороточные уровни β ХГЧ тестировали, начиная с 2 недель после переноса эмбриона, а затем последовательно, в случае положительного результата, с последующим трансвагинальным ультразвуковым исследованием между 6 и 7 неделями беременности. В данном исследовании клиническая беременность определялась как наличие гестационного мешка с сердечной деятельностью плода или без нее.

    Данные выражены как среднее ± стандартное отклонение. Тест и тестирование студента использовались для сравнения данных с корректировкой переменных с использованием 95% доверительного интервала. Значение менее 0,05 считалось статистически значимым. SPSS версии 15.0 (SPSS Inc. Чикаго, Иллинойс, США) использовался для анализа данных.

    3. Результаты

    Критериям включения соответствовал в общей сложности 141 цикл (за 2010 и 2008 годы). Демографические и клинические данные пациентов представлены в Таблице 1. Не было значительных различий между группами MS и HS в отношении возраста (по сравнению, соответственно.). Уровень E2 в день введения hCG (MS по сравнению с HS пмоль / л) и общее количество гонадотропинов, вводимых во время протокола стимуляции (MS по сравнению с HS IU), были значительно выше в группе HS. Не было существенной разницы в количестве ооцитов, извлеченных с помощью протокола MS и HS (по сравнению с соответственно). Отмененные циклы из-за образования единственного доминантного фолликула составляли 5% циклов, начатых в каждой группе (NS). Не было значительной разницы в количестве оплодотворенных яиц (2PN) между двумя протоколами (по сравнению с соотв.,), и не было обнаружено существенной разницы в количестве эмбрионов, перенесенных за цикл для MS и HS протоколов (по сравнению, соответственно,). Частота клинической беременности была значительно выше в протоколах MS по сравнению с протоколами HS (22/70, 31,4% против 9/78, 12,7%, соответственно). Коэффициент живорождения был значительно выше в группе MS по сравнению с группой HS (15/70, 21,4% против 5/71 7,0%, соответственно).


    Минимальная стимуляция Высокая стимуляция значение

    Количество пациентов 70 71
    Возраст (лет ) 39.4 ± 3,2 39,2 ± 4,0 NS
    Пик эстрадиола (пмоль / л) 1580,8 ± 1141,2 5279,4 ± 3295,1 <0,001
    Общая доза гонадотропина (МЕ) 1332,9 ± 435,7 5575,2 ± 1945,0 <0,001
    Количество антральных фолликулов 3,7 ± 1,0 4,5 ± 0,7 <0,001
    Количество извлеченных ооцитов 2.9 ± 1,5 3,5 ± 1,5 NS
    Количество оплодотворенных ооцитов 1,5 ± 1,1 1,5 ± 1,2 NS
    Частота аннулирования 3/71 (4,2%) 4 / 79 (5,0%) NS
    Число перенесенных эмбрионов 1,8 ± 0,7 1,4 ± 1,2 NS
    Частота клинической беременности / цикл 22/70 (31,4%) 9/71 (12.7%) <0,05
    Коэффициент живорождений 15/70 (21,4%) 5/71 (7,0%) <0,05

    Мощность A Анализ проводился для хи-квадрат двух групп. Мы приняли уровень значимости 0,05 и уровень мощности 0,80. При «» 79 для группы 1 (2008 г.) и доле 0,14 наибольшие и наименьшие обнаруживаемые доли для группы 2 (2010 г.) составляют 0,35 и 0.0097 соответственно.

    4. Обсуждение

    Лечение пациентов с плохой реакцией яичников остается одной из самых больших проблем в репродуктивной медицине. Обычно это проблема пациентов пожилого репродуктивного возраста [13]; однако предыдущая операция на яичниках [14], инфекции органов малого таза [15], а также факторы окружающей среды или генетические факторы могут быть связаны с этим и у более молодых пациентов [16]. Целью этого исследования было сравнить лабораторные результаты ЭКО, частоту клинической беременности и частоту живорождений по протоколу РС с использованием комбинации летрозола (ингибитор ароматазы) и гонадотропинов в низких дозах по сравнению с протоколом HS.Мы обнаружили, что наш протокол рассеянного склероза привел к значительно более высокому уровню клинической беременности и живорождений.

    В литературе нет последовательного определения «плохо отвечающего», поэтому сложно сравнивать исследования и прийти к единому мнению относительно эффектов лечения. Консенсус ESHRE, также известный как Болонские критерии, устанавливает руководство для плохого резерва яичников. Однако это правило не является общепринятым. Плохо реагирующие люди часто имеют укороченную фолликулярную фазу, что сокращает время, доступное для набора фолликулов.Кроме того, у этой группы пациентов также может быть обнаружен более низкий уровень экспрессии рецептора ФСГ в клетках гранулезы [17]. Чтобы преодолеть более короткую фолликулярную фазу и создать более длительное окно возможностей для рекрутирования фолликулов, мы предположили, что введение ингибитора ароматазы может быть полезным за счет снижения уровня эстрогена и продления действия ФСГ. Кроме того, опосредованное летрозолом увеличение концентрации андрогенов в яичниках может улучшить чувствительность яичников к экзогенным гонадотропинам у пациентов с плохим ответом.Hillier [18] был первым, кто представил идею андрогенов как средства лечения, способствующего развитию гонадотропинового ответа в клетках гранулезы. Weil et al. [19] предположили, что лечение андрогенами может способствовать росту фолликулов и биосинтезу эстрогенов. Известно также, что андрогены стимулируют экспрессию генов рецепторов IGF-1 и IGF-1, которые, как известно, способствуют фолликулярному стероидогенезу [1, 17].

    Летрозол - мощный, недорогой и высокоспецифичный нестероидный ингибитор ароматазы, вводимый перорально.Он ингибирует фермент ароматазу путем конкурентного связывания с гемовым доменом субъединицы цитохрома P450 фермента, что приводит к блокаде превращения андрогенов в эстрогены с последующим увеличением андрогенов внутри яичника [17]. Гарсия-Веласко и др. [17] в проспективном пилотном исследовании смогли продемонстрировать, что ингибирование ароматазы летрозолом в начале стимуляции яичников значительно увеличивает внутриовариальные концентрации андрогенов. Они показали, что уровни тестостерона и андростендиона в фолликулярной жидкости значительно повышены у женщин, получавших летрозол во время стимуляции яичников для ЭКО.Другие исследователи выступали за использование добавок андрогенов, таких как DHEA [20], но это вызывает споры. Предполагается, что андрогены или ингибиторы ароматазы могут играть роль в преантральном и антральном развитии фолликулов и, следовательно, могут улучшить чувствительность яичников.

    MS обычно относится к протоколам стимуляции, которые позволяют получить максимум пять ооцитов [5]. Эта концепция была впервые введена Corfman et al. [21]. Их протокол MS включал пероральное употребление 100 мг КК на 3–7 дни цикла с последующей однократной инъекцией 150 МЕ чМГ внутримышечно в день 9 цикла.Хотя количество извлеченных ооцитов было статистически ниже при использовании протокола MS, эта вариабельность не коррелировала со статистически значимой разницей в частоте наступления беременности [21]. Впоследствии во многих статьях было представлено множество различных протоколов, называемых «минимальная стимуляция», в которых сочетались CC или летрозол с низким уровнем гонадотропинов.

    Хотя окончательных данных об оптимальных дозах летрозола в репродуктивной медицине нет, летрозол в дозах 1–5 мг / сут подавляет активность ароматазы на 97–99% [11, 17].В большинстве опубликованных исследований использовалась суточная доза 2,5–5 мг в течение 5 дней [22]. Рандомизированное исследование, сравнивающее 2,5 и 5 мг летрозола у женщин с необъяснимым бесплодием, показало, что более высокая доза летрозола может быть связана с развитием большего количества фолликулов у пациентов с нормальным овариальным резервом. Однако было обнаружено, что более высокие дозы летрозола вызывают стойкое ингибирование ароматазы и более низкие уровни эстрогена для роста эндометрия во время овуляции [11]. В нашем протоколе мы выбрали более низкую дозу летрозола (2.5 мг), чтобы избежать чрезмерного подавления, и по клиническому впечатлению нашей группы, эта доза была более эффективной для пациентов с недостаточным овариальным резервом. Тем не менее, для проверки этой гипотезы потребуется РКИ для малообеспеченных респондентов.

    И наоборот, мы предполагаем, что более высокие уровни гонадотропинов, а также связанные с этим очень высокие уровни эстрогена могут негативно повлиять на растущие фолликулы, ооциты и эндометрий, тем самым снижая шансы на успешную беременность для людей с плохим ответом.

    Mohsen и El Din [23] не показали различий в частоте клинических беременностей у плохо ответивших при сравнении протокола микровспышек GnRHa с протоколом антагонистов летрозола; однако дни стимуляции и общая доза гонадотропинов были значительно ниже в группе летрозола. Yarali et al. [9] также изучали протокол микродозного агониста ГнРГ по сравнению с протоколом антагониста летрозола у пациентов с плохим ответом. Они использовали более низкую дозу гонадотропинов, и у группы антагонистов летрозола была более короткая продолжительность лечения, но опять же не было никакой разницы в частоте наступления беременности.В результате протокол минимальной стимуляции стал легче переноситься пациентами, а стоимость лекарств была значительно снижена.

    Сильные стороны: в течение двух лет исследования наша практика фертильности изменилась с использования одного протокола стимуляции (HS) на использование другого протокола стимуляции (MS) в бедных яичниковых резервах и популяции с плохим ответом. Протоколы HS и MS использовались исключительно в 2008 и 2010 годах соответственно. Таким образом, не было предвзятости в отношении выбора одного протокола над другим в исследуемые периоды времени.

    Слабые стороны: поскольку мы сравнивали две группы с разницей в два года (2008 и 2010), возможно, что наблюдаемое нами увеличение частоты беременностей было связано с несвязанными улучшениями в нашей эмбриологической лаборатории за эти два года. Чтобы рассмотреть эту возможность, мы сравнили частоту наступления беременности у пациентов с нормальным и высоким ответом, а также в циклах донорства яйцеклеток за эти два года, и не выявили значительных различий. В нашей клинике процент успешных беременностей у доноров яйцеклеток составил 53,6% и 52.5% в 2008 и 2010 годах соответственно (). Нормальные респонденты всех возрастов имели общий коэффициент успешной беременности 35,3% и 32,8% в 2008 и 2010 годах, соответственно (). В 2008 и 2010 годах у женщин с высоким уровнем ответа показатель успешной беременности составлял 41,4% и 38,6% соответственно (). Поскольку один сравниваемый протокол включал летрозол, а другой - нет, мы не можем быть уверены, что наши результаты не были связаны с использованием летрозола, а не с высокими дозами гонадотропинов по сравнению с низкими. Поскольку это ретроспективное когортное исследование, для решения этой проблемы и подтверждения наших общих результатов потребуется проспективное рандомизированное контролируемое исследование с достаточной мощностью.Кроме того, чтобы определить, связаны ли наши результаты с более низкой дозой гонадотропинов или с использованием летрозола в этом протоколе, потребуется проспективное исследование с тремя участниками.

    В заключение, протокол MS был менее дорогим (с точки зрения общего количества использованных гонадотропинов) и улучшал как клиническую беременность, так и частоту живорождений по сравнению с протоколом HS. Основываясь на наших результатах, для подтверждения этих результатов необходимо проспективное рандомизированное контролируемое исследование.

    Конфликт интересов

    Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов в отношении публикации этой статьи.

    .

    Стимуляция овуляции

    Стимуляция овуляции (также называется индукцией суперовуляции), направленная на стимуляцию яичников для генерации одного и более ооцитов. Стимуляция овуляции осуществляется с помощью различных медикаментов.

    Стимуляция овуляции направлена ​​на повышение содержания фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) до уровня, который восстанавливает рост и развитие фолликулов, что затем приводит к высвобождению здоровых и зрелых ооцитов из яичников (овуляция).

    Отсутствие овуляторных циклов (ановуляция) или нерегулярных овуляторных циклов (олиговуляция) - одна из самых распространенных причин бесплодия. Существуют разные причины овуляторных аномалий, они могут включать проблемы центральной нервной системы, а также различные эндокринные аномалии. Одной из распространенных причин ановуляции является синдром поликистоза яичника . Ановуляция встречается у женщин с избыточным и недостаточным весом, а также у женщин, испытывающих хронический стресс.

    Стимуляция овуляции - безопасное и эффективное средство восстановления фертильности у женщин с ановуляцией. Стимуляция овуляции у женщин с нормальным овуляторным циклом может быть направлена ​​на получение ооцитов во время лечения дополнительными репродуктивными методами. Тщательный подбор лечебной программы для стимуляции овуляции, а также соответствующий контроль дают отличные результаты.

    При нормальных показателях спермограммы и отсутствии непроходимости маточных труб обычно рекомендуется начинать лечение с индукции овуляции.Это можно сделать с помощью цитрата климофена (клостилбегита). Пациенты принимают таблетки в течение 5 дней с 3-го по 7-й день менструального цикла. На 8-й день проводится ультразвуковое наблюдение, чтобы увидеть, как яичники реагируют на стимуляцию и созревает ли там фолликул. По результатам наблюдения пациенту рекомендован временной график введения хориального гонадотропина, стимулирующего окончательное созревание ооцита и овуляцию, с последующим половым актом.

    Если яичники не реагируют на стимуляцию клостилбегитом или если в течение 6 циклов стимуляции овуляции не наступила беременность, мы рекомендуем стимуляцию инъекционными препаратами - гонадотропинами.Эти препараты более эффективны по сравнению с цитратом кломифена, но они требуют более тщательного контроля, так как содержат риск многоплодной беременности.

    Вес тела также играет очень важную роль в том, как организм реагирует на индукцию овуляции. Из-за избыточного веса, вероятно, будет плохая реакция яичников на стимуляцию. Ваш врач порекомендует снизить вес до определенного уровня перед началом индукции овуляции.

    .

    Смотрите также